asidfhouas [ Lv.0 ] ?
什邡空放[智库百科]【vx---bLszkk--】
引用本文中国医药教育协会感染疾病专业委员会，中华医学会呼吸病学分会，中华医学会重症医学分会，等.中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识[J].中华结核和呼吸杂志，2021,444:292310.DOI:10.3760cma.j01091.
多粘菌素类抗菌药物于20世纪50年代末问世，后因同样有效但更安全的新药不断出现而逐渐淡出临床。20世纪80年代，随着多重耐药革兰阴性菌的增多，这些药物被重新重视，回归临床。但由于其上市时间较早，仍有很多问题造成临床上的混乱。因此，这份共识是由中国医学教育协会传染病学专业委员会联合多学科相关领域的知名专家和权威学术组织共同编制的。全文以问答形式呈现，共分为11个部分，37个问题，10条建议，希望能为临床医生合理使用多粘菌素类药物提供实践参考。
多粘菌素类抗菌药物于20世纪50年代末问世，当时主要用于耐药铜绿假单胞菌感染的治疗。后来，随着同样有效、安全性更好的新药不断问世，这些药物逐渐淡出临床。20世纪80年代，由于多重耐药MDR革兰氏阴性菌的增多，具有特殊抗菌机制的多粘菌素类药物重新受到重视，回归临床。时至今日，虽然已有各种治疗MDR革兰氏阴性菌感染的新药问世，但多粘菌素类药物的临床应用价值是无法替代的。多粘菌素类药物由于上市时间较早，在现代药物研发过程中没有经历过各种严格的验证，仍然有很多问题困扰着临床医生Yamatonokusushi。因此，本共识是由中国医学教育协会感染性疾病专业委员会、多学科相关领域知名专家和权威学术组织共同编制的。在充分参考国内外循证医学和此类药物临床应用的基础上，经过一年多的反复讨论，对草案进行了修改，最终写成。其主要目的是为临床医生合理使用多粘菌素类药物提供实践参考。
一.共识的背景
问题1:多粘菌素类药物为什么会回归临床？
多粘菌素类抗菌药物主要有B硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸钠和E硫酸多粘菌素E。这些药物在20世纪50年代末用于临床，主要用于耐药革兰氏阴性菌感染的治疗，后因明显的肾毒性和神经毒性而逐渐退出临床[1]。近年来，耐碳青霉烯类革兰阴性菌CRO主要有耐碳青霉烯类肠杆菌科CRE、鲍曼不动杆菌CRAB和铜绿假单胞菌CRPA感染，使临床医生经常陷入无抗菌药物可用的窘境。目前对上述耐药病原菌具有抗菌活性的药物很少，其中替加环素仅对CRE和CRAB敏感，对CRPA不敏感。与此同时，替加环素对CRE和CRAB的最低抑制浓度MIC也在逐年上升，往往需要加倍用药。当剂量增加时，其毒性反应也明显增加。再加上药代动力学的局限性如血液和脑脊液中浓度低，不建议应用于血流、中枢神经系统等感染。头孢他啶阿维菌素仅对CRE和一些非金属酶的CRPA有良好的抗菌活性，但对蟹类没有抗菌活性。因此，面对如此严峻的耐药现状和有限的治疗药物选择，对几乎所有cro都有效的多粘菌素类药物重新回到临床，并被用于一线治疗[2]。
问题2:为什么要写我国多粘菌素类抗生素临床合理使用多学科专家共识？
多粘菌素类药物主要用于CRO引起的血流感染、尿路感染、下呼吸道感染、中枢神经系统感染和皮肤软组织感染。虽然多粘菌素类药物在临床上已有60多年的使用历史，但由于早期研发对药效学和药代动力学研究不足，缺乏高质量的随机对照试验RCT，如何准确合理地使用多粘菌素类药物一直困扰着一线临床医生。Wenzler等[3]调查了420名具有8年以上工作经验的感染性疾病专家和危重病专家，发现不同专家对多粘菌素类药物的品种、剂量、适应症和联合治疗方案的选择存在较大差异，70%以上的专家对多粘菌素类药物的使用感到困惑。硫酸多粘菌素B、硫酸多粘菌素E和多粘菌素E甲磺酸钠有什么区别？如何正确评价多粘菌素类药物的药敏试验结果？如何确定不同多粘菌素药物的剂量？需要给负荷剂量吗？不同多粘菌素药物的不良反应有区别吗？许多问题，如如何选择基于多粘菌素药物的联合治疗方案，并不清楚[4]。因此，为优化多粘菌素类药物的临床合理应用，规范其联合治疗方案，尽可能减少不良反应，减缓耐药性的发生，本共识由我国感染领域著名专家在参考国内外多粘菌素类药物临床研究和应用进展及相关指南共识的基础上制定。
二、多粘菌素类药物的药学概述
问题3:多粘菌素类药物的结构特点和规格。化名称是什么？
多黏菌素polymyxins［5］是由多黏类芽孢杆菌产生的一组环肽类抗菌药物，至少有十种不同的结构，目前应用于临床的有多黏菌素BpolymyxinB和多黏菌素EpolymyxinE 又称黏菌素，Colistin［6］，二者仅在分子结构式肽环上第6位氨基酸不同多黏菌素B为苯丙氨酸，多黏菌素E为亮氨酸。多黏菌素B含有不同比例的B1、B2、B3和B1I组份，分子量分别为1204、1190、1190和1204［7］多黏菌素E主要含有不同比例的colistinA和colistinB组份，分子量分别为1169.46和1155.46［8,9］。国内外已上市注射用多黏菌素类药物有3种，注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠注射用黏菌素甲磺酸钠和注射用硫酸黏菌素注射用硫酸多黏菌素E，后者目前只在我国临床应用。
由于国内外有3种不同的多黏菌素类产品，并且它们的治疗窗相对狭窄，为防止出现潜在的用药剂量错误而导致的毒性，规范化它们的名称至关重要参照表1。
问题4 如何正确理解多黏菌素类药物的剂量单位及其换算？
多黏菌素E甲磺酸钠CMS的剂量单位主要有两种表示方法第一种是国际单位U，多见于欧洲、印度等国家和地区第二种是多黏菌素E基质colistinbaseactivity，CBA，多见于美洲、南非、澳大利亚等国家和地区［10,11］有的国家采用一种剂量单位，有的国家如澳大利亚同时采用两种剂量单位。根据各国药典，已经上市的注射用多黏菌素类药物剂量单位的换算见表2。其中多黏菌素E甲磺酸钠需应用CBA的mg数表示注意这是一个活性单位，不是一个质量单位。通常的换算方法为硫酸多黏菌素B，1mg=1万U 多黏菌素E甲磺酸钠，100万U≈80mg质量的CMS≈33mgCBA［12］硫酸多黏菌素E，1mg≈2.27万U。
问题5 多黏菌素类药物的主要抗菌作用机制是什么？
多黏菌素B和E的抗菌谱基本一致，属于窄谱抗菌药物，对大部分需氧革兰阴性菌具有强大的抗菌活性。非发酵菌，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌对其高度敏感肠杆菌目细菌，包括CRE也对其有高度敏感性［13］但革兰阴性菌中，流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属对其敏感性欠佳，且变形杆菌属、沙雷菌属、普鲁威登菌属、摩根菌属和洋葱伯克霍尔德菌等对其天然耐药，部分革兰阴性球菌如奈瑟菌属、大部分革兰阳性菌对多黏菌素类药物天然耐药［14］。
多黏菌素B和E的抗菌作用机制相同，主要有以下两个方面 1多黏菌素分子中带正电荷的二氨基丁酸的初级氨基可与细菌细胞膜中脂多糖上带负电荷的磷酸根发生极性相互作用，进而多黏菌素分子中氮端脂肪酸链及六位和七位的疏水氨基酸与细菌细胞膜中脂多糖上的脂肪酸链发生疏水相互作用，从而破坏细胞外膜结构使其通透性增加，或引起细菌内膜与外膜接触，使内外膜之间成分交叉，导致细胞膜不稳定，最终渗透压失衡，细胞溶胀，内容物外流，菌体死亡［6，15］ 2多黏菌素能诱导革兰阴性菌中活性氧reactiveoxygenspecies，ROS、超氧化物O2、过氧化氢H2O2和羟自由基·OH的形成，引起细胞内氧化应激反应，损伤细菌的DNA、脂质和蛋白质，最终导致细胞快速死亡［16,17,18］。
【推荐意见1】多黏菌素类药物包括注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠注射用黏菌素甲磺酸钠和注射用硫酸多黏菌素E注射用硫酸黏菌素。通常的剂量换算方法硫酸多黏菌素B，1mg=1万U 多黏菌素E甲磺酸钠，100万U≈80mgCMS≈33mgCBA 硫酸多黏菌素E，1mg≈2.27万U。硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素E三者剂量，均应按各自药品说明书或者本指南推荐意见应用。
注意 1多黏菌素E甲磺酸钠是甲磺酸化的化学产物，含有超过30种不同甲磺酸化衍生物 2多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素E的剂量不能互换。国外临床文献中特别是2016年以前所提Colistin实际是指多黏菌素E甲磺酸钠CMS，而不是硫酸黏菌素硫酸多黏菌素E 所用单位如采用mgCBAkg，并不是质量单位mgkg，不能混淆。
三、多黏菌素类药物的药敏折点、药敏试验方法
问题6 多黏菌素类药物的体外药敏试验方法有哪些？
2016年欧洲抗菌药物敏感性试验委员会Europeancommitteeonantimicrobialsusceptibilitytesting，EUCAST和美国临床实验室标准协会clinicalandlaboratorystandardsinstitute，CLSI的多黏菌素折点联合工作小组，推荐ISO20776标准微量肉汤稀释法brothmicrodilutionmethod，BMD同样的方法在CLSIM07A10中列出，作为测定肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌属对多黏菌素类药物体外敏感性的参考方法［19,20］。
微量肉汤稀释法药敏试验注意事项［19,20］ 1使用经阳离子校对的MuellerHintonMH肉汤 2在检测过程中不需要添加剂如聚山梨酯80或其他表面活性剂 3须使用普通聚苯乙烯材质的药敏板，在使用前不能进行任何处理 4必须使用硫酸多黏菌素B或硫酸多黏菌素E不能使用黏菌素甲磺酸钠，因它是一种非活性的前体药物，在溶液中分解缓慢。
2019年CLSIM100S29文件［21］更新，在铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌复合群中增加了关于多黏菌素E作为检测和报告多黏菌素B替代药物的注释，即多黏菌素E的MIC可预报多黏菌素B的MIC。
多黏菌素药敏试验质控菌株推荐见表3。
2020年的CLSIM100S30文件［22］中新增加了两个检测方法，即多黏菌素E肉汤纸片洗脱法colistinbrothdiskelution，CBDE和多黏菌素E琼脂实验colistinagartest，CAT。这两个方法具体的操作要点参见CLSI文件，可用于确定多黏菌素E对肠杆菌目和铜绿假单胞菌的MIC，但不适用于不动杆菌属。对于多黏菌素E，微量肉汤稀释法、CBDE，CAT方法都是可以使用的对于多黏菌素B，只能使用微量肉汤稀释法检测。多黏菌素E和多黏菌素B的药敏结果是可以相互替代的，即获得其中一种药物的药敏结果，即可推断另外一种药物的药敏结果。
问题7 如何判断多黏菌素类药物的体外药物敏感性？
EUCAST［23,24］和CLSI推荐的多黏菌素类药物敏感性折点见表4。2020年的CLSIM100S30文件［22］确定了多黏菌素E和多黏菌素B对肠杆菌目的MIC折点，并修订了对铜绿假单胞菌和不动杆菌属的MIC折点。
在2020年的CLSIM100S30文件［22］中，多黏菌素E和多黏菌素B对肠杆菌目、铜绿假单胞菌和不动杆菌属都没有设定敏感的折点，只有中介I≤2mgL或耐药R≥4mgL的判定折点。而EUCAST则建议采用敏感S≤2mgL和耐药R>2mgL作为临床折点，USCAST［24］也建议采用敏感S≤2mgL和耐药R≥4mgL为临床折点。国际药物敏感性试验折点的不统一给国内临床一线人员带来极大的困扰。
因为敏感折点的制定应该以感染部位和给药途径为基础，所以根据小鼠感染模型药物代谢动力学药效学pharmacokineticspharmacodynamics，PKPD的数据，静脉用药时，由于多黏菌素类药物在肺部的分布浓度低，治疗肺炎可能无效。CLSI的做法未考虑到PKPD。PKPD数据提示如果MIC结果是中介，多黏菌素E或多黏菌素B对于肺部感染的临床治疗效果是有限的，应尽量选择其他替代药物进行治疗，或与其他有活性的药物联合应用。对于雾化吸入多黏菌素类药物来治疗肺部感染的给药途径，目前尚无吸入多黏菌素类药物折点可参考。
在参考多黏菌素类药物流行病学折点epidemiologicalcutoff，ECOFF以及PKPD折点的基础上，同时考虑临床使用多黏菌素类药物的疗效分析和EUCAST和USCAST的现行折点，本共识推荐采用我国《多黏菌素药物敏感性检测及临床解读专家共识》［25］中，关于多黏菌素类药物对肠杆菌目、铜绿假单胞菌以及鲍曼不动杆菌的药敏临床折点，具体MIC折点及药敏试验结果解释见表5。
问题8 本共识对中国多黏菌素类药物体外药敏试验方法有何建议？
EUCASTCLSI推荐标准微量肉汤稀释法BMD检测多黏菌素类药物体外敏感性，不推荐采用纸片法和Etest等方法。2020年的CLSIM100S30文件中新增检测多黏菌素E对肠杆菌目和铜绿假单胞菌的推荐方法CBDE和CAT，但不适用于多黏菌素B药物和不动杆菌属种属。对于商业化的微量肉汤稀释法，由于缺少美国食品和药品监督管理局foodanddrugadministration，FDA批准的折点，FDA尚未批准商业化板卡用于临床检测多黏菌素药物敏感性，目前检测结果仅用于科研。由于标准微量肉汤稀释法操作复杂，在一般实验室难以开展，国内外已有较多将其他检测方法与标准微量肉汤稀释法比较的研究。
【推荐意见2】多黏菌素类药物敏感试验国际通用标准微量肉汤稀释法BMD，根据我国的临床实际，多黏菌素E黏菌素肉汤纸片洗脱CBDE、多黏菌素E黏菌素琼脂试验CAT和目前一些商品化的肉汤稀释法也是可以接受的，结果仅做参考但不推荐药物梯度扩散法。本共识推荐的多黏菌素类药物敏感试验临床折点为敏感S ≤2mgL 耐药R ≥4mgL。多黏菌素E和多黏菌素B的药敏结果可以相互替代，测试一种药物可预测另一种药物的敏感性。
四、多黏菌素类药物的耐药现状与耐药机制
问题9 我国常见革兰阴性菌对多黏菌素类药物的耐药情况如何？
问题10 多黏菌素类药物可能的耐药机制是什么？
多黏菌素类药物耐药的确切机制尚未完全阐明，但细菌出现多黏菌素耐药现象很可能与用药时间的延长及用药剂量的不足有关。多黏菌素类药物的耐药主要由染色体介导，主要机制包括对脂多糖的修饰影响多黏菌素结合荚膜的表达可能会减少到达细菌表面的药物量外膜蛋白和外排泵系统的激活能够同时介导菌种对包括多黏菌素在内的多种抗菌药物耐药以及存在药物降解蛋白等。通过携带mcr基因的质粒介导耐药在临床株相对较少 mcr基因具有磷酸乙醇胺转移酶活性，可催化磷酸乙醇胺与脂多糖类脂AlipidA结合，介导多黏菌素耐药［31］。mcr基因介导耐药具有可转移性，人类的跨境旅游成为其在全球传播的重要方式。mcr基因有时与碳青霉烯酶类耐药基因共存，往往导致全耐药，可用于治疗的药物更加稀少［32］。除了人和动物外，mcr基因也存在于食物、水源、泥土等环境中，流行现状不容忽视。
问题11 多黏菌素异质性耐药的临床意义何在？
异质性耐药是指细菌耐药性在群体内的变化，同一分离株的不同亚群对特定抗菌药物表现出不同的敏感性，有一小部分亚群可逃逸抗菌药物的“杀伤”继续生长繁殖，即为异质性耐药菌。若异质性耐药株在抗菌药物压力下持续被选择，就可出现耐药基因突变成为耐药菌，导致临床治疗失败［33,34］。
【推荐意见3】我国临床分离革兰阴性菌株对多黏菌素类药物的耐药率仍很低，质粒介导的mcr耐药是其重要的耐药机制之一推荐以多黏菌素类药物为主的联合治疗，可以降低异质性耐药的风险，提高治疗的成功率。
五、多黏菌素类药物的PKPD
问题12 3种静脉用多黏菌素类药物在体内的转化、PKPD有何不同？
问题13 如何判定多黏菌素类药物PKPD指数，对常见目标致病菌的PKPD靶值及其与临床和微生物疗效的相关性？
对于多黏菌素类敏感的细菌感染MIC≤2mgL为本指南推荐的对于不动杆菌属、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等药敏折点，参考表5，结合多黏菌素类药物对于这些细菌的PKPD靶值以及在血浆中的游离分数50%~90%不等，2019年多黏菌素类药物优化使用国际共识指南推荐多黏菌素E稳态时24h内药物浓度时间曲线下面积稳态AUCss，24h达到50mg·h1·L1，相当于稳态平均血药浓度Css，avg达到2mgL［60］推荐多黏菌素B稳态AUCss，24h达到50~100mg·h1·L1，相当于稳态平均血药浓度Css，avg达到2~4mgL［45］。需要注意的是，小鼠肺炎模型的PKPD靶值远高于大腿感染模型的PKPD靶值20.8~105，需要更高的稳态血药浓度才能达到杀菌效果，然而受到多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素B人体最高耐受剂量限制，肺炎患者静脉用药时很难达到所需的肺组织体液药物浓度［59］，因此国际上推荐对重症肺炎患者同时辅助多黏菌素类药物吸入治疗。硫酸多黏菌素E的临床药理数据极少，需进行健康受试者以及患者中的PKPD研究，但因其本身即为药物活性形式，切不可参照多黏菌素E甲磺酸钠的PKPD数据。
【推荐意见4】硫酸多黏菌素B与硫酸多黏菌素E均为药物活性形式，进入体内后直接发挥药效，主要经非肾途径消除。多黏菌素B静脉输注结束即可达到血药峰浓度，更适用于血流感染的治疗。多黏菌素E甲磺酸钠为前体药物，本身无活性，需要在体内转化为多黏菌素E后才能发挥药效，多黏菌素E甲磺酸钠60%~70%经肾排出，在尿液中转化为多黏菌素E而适用于尿路感染的治疗。受到多黏菌素类药物最高耐受剂量限制，肺炎患者静脉用药时很难达到所需的肺组织药物浓度，推荐对重症肺炎同时辅助多黏菌素类药物吸入治疗。
六、多黏菌素类药物临床应用的适应证、禁忌证、用法与推荐剂量
问题14 多黏菌素类药物应用的适应证和禁忌证是什么？
多黏菌素类药物主要适用于需氧革兰阴性菌导致的各种急慢性感染，尤其对其敏感的铜绿假单胞菌等导致的急性泌尿系感染、肺部感染、脑膜炎和血流感染，以及局部感染和眼结膜感染还适用对其敏感，且其他毒性更低的抗菌药物治疗无效或禁忌的下述细菌导致的严重感染不动杆菌属、气单胞菌属尤其导致菌血症时、大肠埃希菌尤其泌尿系统感染时、肠杆菌属、克雷伯菌属尤其导致菌血症时、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌属，以及肺、皮肤软组织、眼、耳、关节感染等。特别是CRO引起的感染。
为了延缓耐药性、维持多黏菌素类药物的疗效，本共识建议多黏菌素类药物应只用来治疗被确定或强烈怀疑由对碳青霉烯类耐药却对其敏感的革兰阴性菌如CRO引起的感染，主要是CRE、CRAB、CRPA等。在获得微生物培养和药敏结果后，应重新考虑选择或调整抗菌治疗药物。当无法获得病原微生物鉴定结果时，当地的病原微生物流行病学和药敏结果可作为经验性治疗的参考。
目前国内外有3种多黏菌素类药物注射用硫酸多黏菌素B、注射用多黏菌素E甲磺酸钠和注射用硫酸多黏菌素E，可以根据感染部位的不同和所能获得的药物情况选择应用。侵袭性感染可以优先选择硫酸多黏菌素B全身应用，因为多黏菌素B在人体有更优的药代动力学特性和更低的肾毒性风险，但不推荐用于下尿路感染。在下尿路感染可以优先选择多黏菌素E甲磺酸钠，因为大部分从肾脏排泄的多黏菌素E甲磺酸钠在下尿路转化为有活性的多黏菌素E而发挥作用。当只能获得一种多黏菌素类药物时，全身和尿路感染均可以应用。
多黏菌素类药物使用禁忌证为对其以及其中所含成分过敏者，严重肾功能不全者慎用。
问题15 如何把握多黏菌素类药物的用法与推荐剂量？
1.注射用硫酸多黏菌素B 说明书推荐静脉滴注时每50万U需溶于300~500ml5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射剂中使用。肾功能正常的成年人和儿童1.5万~2.5万U·kg1·d1，分2次给药1次12h 总剂量不超过2.5万U·kg1·d1。肾功能正常的婴儿最大剂量可达4万U·kg1·d1。2016年美国感染性疾病协会InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA和美国胸科协会AmericanThoracicSociety，ATS制定的2016年HAPVAP呼吸机相关性肺炎，Ventilatorassociatedpneumonia管理临床实践指南美国2016版HAPVAP指南推荐静脉剂量［61］肾功能正常患者2.5~3mg·kg1·d11mg=1万U，分2次静脉滴注。2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐静脉剂量［62］肾功能正常患者负荷剂量为2.0~2.5mgkg相当于2.0万~2.5万Ukg，静脉滴注1h以上维持剂量为每12小时1.25~1.5mgkg相当于1.25万~1.50万Ukg，静脉滴注1h以上。每日总剂量分为1次12h给药的药代动力学优于1次8h给药。
美国2016版HAPVAP指南和2019年多黏菌素优化使用国际共识指南中推荐的硫酸多黏菌素B剂量均高于药品说明书所推荐的剂量，且2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐使用多黏菌素B治疗时建议给予负荷剂量［61,62］。这是基于多黏菌素类药物在危重症患者的药代动力学研究结果［44］当多黏菌素B对病原菌的MIC=2mgL时，静脉给予硫酸多黏菌素B1.5mg·kg1·12h13mg·kg1·d1，用药第4天时仅50%患者fAUCMIC达到20。因此，说明书中剂量上限2.5mg·kg1·d1仅适用于对多黏菌素BMICfAUCMIC能达到20，且缺乏临床用药安全数据。因此，对于MIC超过4mgL的病原菌感染推荐联合治疗［62］。2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐，当应用硫酸多黏菌素B治疗时建议给予负荷剂量以及较大维持剂量，尤其是治疗合并脓毒症或脓毒症休克的危重患者虽然有回顾性研究结果显示硫酸多黏菌素B单次剂量超过200mg与较低的住院病死率显著相关［62］，但不建议硫酸多黏菌素B单次剂量超过200mg，因为会显著增加胸痛、头晕、感觉异常、呼吸困难和低氧血症的发生率。
需要注意的是注射用硫酸多黏菌素B溶于溶剂后需冷藏保存，建议最长保存时间不超过3d。
2.注射用硫酸多黏菌素E 肾功能正常患者每50万U加入5%葡萄糖注射液250~500ml溶解后缓慢静脉滴注。成人推荐剂量为100万~150万Ud，分2~3次静脉滴注，每日最大剂量不超过150万U。注射用硫酸多黏菌素E溶于溶剂后需冷藏保存，建议最长保存时间不超过7d。
3.注射用多黏菌素E甲磺酸钠推荐处方时应详细写明多黏菌素E甲磺酸钠的剂量为国际通用的单位U或CBAmg数。对应剂量换算为100万U相当于33mg的CBA。说明书推荐静脉滴注剂量肾功能正常患者为2.5~5.0mgCBA·kg1·d1，分2~4次静脉滴注每日监测肾功能，根据肌酐清除率调整剂量。多黏菌素E甲磺酸钠可溶解于生理盐水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖盐水、乳酸钠林格液以及低渗盐水中使用。注射用多黏菌素E甲磺酸钠应现配现用，以避免在体外转化。
2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐开始静脉使用多黏菌素E甲磺酸钠时，在0.5~1h内输注负荷剂量300mgCBA约900万U，并在12~24h后给予第1次维持剂量。肾功能正常的患者，每日维持剂量为300~360mgCBA900万~1090万U，分成两次静脉滴注1次12h，每次0.5~1h内静脉滴注完毕，并每日监测肾功能，根据肌酐清除率调整剂量［62］。
多黏菌素E甲磺酸钠说明书推荐了对于重症患者可以静脉给予负荷剂量，美国2016年版HAPVAP指南，以及2019年多黏菌素优化使用国际共识指南均推荐静脉使用时给予负荷剂量。这也是基于多黏菌素E甲磺酸钠在危重症患者的药代动力学研究结果治疗危重患者时如不给予负荷剂量，其有效成分多黏菌素E的血浆浓度需数小时，甚至数天才能逐渐上升至稳态坪浓度Css，avg［44］。尽管目前尚未知多黏菌素E甲磺酸钠负荷剂量对肾功能的影响，但基于药代动力学原理，仍推荐给予负荷剂量。
问题16 重症患者如何调整多黏菌素类药物的剂量？
有研究报告重症感染患者使用高剂量多黏菌素E甲磺酸钠治疗MDR革兰阴性菌感染的临床有效率未见明显提高，肾毒性都有显著增加［63,64］。使用高剂量多黏菌素E甲磺酸钠时，其剂量与临床有效率之间是否正相关，临床存在争议，但多黏菌素E甲磺酸钠的剂量与肾毒性明显相关［63,64,65］。2016年Lidia等所发表的研究结果表明，对于由广泛耐药extensivelydrugresistant，XDR革兰阴性菌感染所致的休克患者，采用多黏菌素E甲磺酸钠负荷量900万U和维持剂量450万U，1次12h，临床治愈率达82.1%，肾损伤发生率为17.8%［66］。另一项使用多黏菌素E甲磺酸钠治疗VAP的研究中，采用了高剂量2.5mgCBAkg，1次6h、正常剂量2.5mgCBAkg，1次12h和低剂量依据肌酐清除率调节，结果发现高剂量组在病原清除和病死率改善方面并没有优势，但肾损伤发生率最高达40%，正常剂量组和低剂量组的肾损伤发生病率为35%和20%［67］。
问题17 肾功能障碍和血液净化患者如何调整多黏菌素类药物的种类及剂量？
1.注射用硫酸多黏菌素B 主要经过非肾脏途径代谢，基于PKPD的考虑，肾功能障碍患者和连续肾脏替代治疗continuousrenalreplacementtherapy，CRRT患者均不建议调整每日剂量［68］。
2.注射用多黏菌素E甲磺酸钠主要经过肾脏代谢，当肌酐清除率下降时需要调整剂量。肾功能障碍患者建议按照肌酐清除率调整多黏菌素E甲磺酸钠每日剂量表9。
多黏菌素E甲磺酸钠分布容积小，蛋白结合率低，在血液净化时可以通过弥散、对流等方式被清除表10。
问题18 急性肝功能障碍患者如何调整多黏菌素类药物的种类及剂量？
问题19 体外膜肺氧合extracorporealmembraneoxygenation，ECMO患者如何调整多黏菌素类药物的剂量？
重症患者容量状态、炎症反应程度、器官功能状态等因素严重影响抗菌药物的PKPD，ECMO对药物PK的影响主要表现在以下方面大循环、微循环障碍影响药物分布，ECMO膜肺和管路对药物有吸附作用，尤其是高蛋白结合率和高亲脂性药物，吸附截留作用更明显［72］。理论上多黏菌素E甲磺酸钠亲水性较好，蛋白结合率低，ECMO对其分布和清除的影响较小，而多黏菌素B蛋白结合率中等。目前尚缺乏多黏菌素类药物在ECMO中临床应用的研究，ECMO患者在使用多黏菌素类药物时最好监测血药浓度［73,74］。
【推荐意见5】多黏菌素类药物推荐用于治疗严重耐药革兰阴性菌主要是CRE、CRAB、CRPA引起的严重感染，应给予负荷剂量。常用推荐剂量硫酸多黏菌素B，负荷剂量2.0~2.5mgkg相当于2.0万~2.5万Ukg，维持剂量1.25~1.50mgkg相当于1.25万~1.50万Ukg，1次12h 多黏菌素E甲磺酸钠，负荷剂量300mgCBA约900万U，并在12~24h后予第1次维持剂量150~180mg约450万~545万U，1次12h 硫酸多黏菌素E，100万~150万Ud，分2~3次。硫酸多黏菌素B在肾功能障碍和CRRT患者均不建议调整每日剂量多黏菌素E甲磺酸钠主要经过肾脏代谢，肾功能障碍患者建议按照肌酐清除率调整每日剂量。急性肝功能障碍时多黏菌素类药物一般无需调整剂量，但需要密切监测。
七、多黏菌素类药物的主要不良反应及临床对策
问题20 如何评估多黏菌素类药物的肾毒性及其临床对策？
问题21 如何评估多黏菌素类药物的神经毒性及其临床对策？
问题22 如何评估多黏菌素类药物所致的皮肤色素沉着及其临床对策？
硫酸多黏菌素B所致的皮肤色素沉着主要表现为在头颈部的皮肤颜色加深，一般升高3~6个色调。由于硫酸多黏菌素B引起组胺释放，刺激朗格汉斯细胞增生并使皮肤IL6过度表达，引起黑素细胞大量着色，从而引起皮肤变黑［79］。发生率为8%~15%。往往发生在头颈部，与该部位黑素细胞较多有关。危险因素不清，与日光照射无关［79,80］注一般肩膀等暴露部位未明显变黑，而部分患者非暴露部位也会变黑，但可能与多黏菌素类药物暴露的剂量高时间长有关。部分患者3个月后能自行减轻［80］。皮肤色素沉着不影响其抗菌治疗，目前暂无太好的对策。
问题23 如何把握多黏菌素与其他药物的相互作用及其临床对策？
多黏菌素类药物与非去极化神经肌肉阻滞剂合用可能增强或延长神经肌肉阻滞，与氨基糖苷类药物合用也可引起呼吸抑制［75］。尽量避免同时使用，如合用不可避免，则需要密切观察患者是否出现呼吸困难及暂停，并备好机械通气设施。非去极化神经肌肉阻滞剂包括阿库氯铵、阿曲库铵、顺阿曲库铵、多沙库铵、法扎溴铵、加拉明、已芴铵、氯二甲箭毒、米库氯铵、泮库溴铵、哌库溴铵、瑞库溴铵、罗库溴铵、筒箭毒碱、维库溴铵。氨基糖苷类药物包括阿米卡星、卷曲霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素。
与其他肾毒性药物合用也可能造成肾毒性的发生或加剧。尽量避免同时使用，如合用不可避免，则需要密切观察患者是否出现蛋白尿、管型尿、氮质血症及血肌酐升高等情况，必要时停用相关药物。
与霍乱等活疫苗合用，可能降低人体对疫苗的免疫反应。尽量避免接种疫苗的同时使用多黏菌素类药物。
【推荐意见6】多黏菌素类药物的主要不良反应主要为肾毒性，应用多黏菌素类药物时尽量不应超过本共识所推荐的剂量，避免伴随使用其他肾毒性药物，建议进行TDM。如果患者存在急性肾损伤，可以优先选择硫酸多黏菌素B 如果感染诊断不确定或者有其他较低肾毒性药物可以选择时，建议有急性肾损伤的患者不选用多黏菌素类药物。神经毒性的发生率很低，但应避免与非去极化神经肌肉阻滞剂或氨基糖苷类药物联合应用。皮肤色素沉着不影响多黏菌素类药物的抗感染治疗。
八、多黏菌素类药物血药浓度监测的必要性及方法
问题24 多黏菌素类药物是否需要进行TDM？
多黏菌素类药物推荐进行TDM。首先，这类药物的治疗窗窄，如多黏菌素E有效治疗稳态血药浓度为2mgL，发生肾毒性的危险因素为血药谷浓度>2.3mgL［81,82,83］，治疗窗与肾毒性浓度几乎重叠其次，体外实验发现多黏菌素类药物易诱导耐药，治疗早期的药物剂量将是临床治疗成功的重要影响因素最后，由于患者个体化因素影响年龄、体重、基础疾病、肾功能等，直接通过临床观察进行临床药物剂量优化有局限性［84,85］。因此，为更好优化使用多黏菌素类药物，提高临床疗效，降低不良反应，推荐进行TDM［81,82,83］。
TDM推荐的目标治疗药物浓度范围多黏菌素类药物对病原菌的MIC≤2mgL时，多黏菌素E为Css，avg达到2mgL，多黏菌素B为Css，avg达到2~4mgL。多黏菌素E甲磺酸钠以及硫酸多黏菌素E的TDM均监测多黏菌素E的浓度［62］。
患者进行TDM时，可监测达到稳态时多黏菌素B或多黏菌素E的血药峰、谷浓度。根据浓度测定结果以及用药时输注时间、间隔、肌酐清除率等信息，计算Css，avg，进行用药方案调整。计算方法 1假定药物在患者体内过程符合一房室模型，利用实测浓度数据计算药代动力学参数，然后通过模拟获得Css，avg，AUCss，24h等参数 2建立基于中国患者的群体药代动力学模型，利用患者血药峰、谷浓度数据，采用贝叶斯反馈法获得每位患者药代动力学参数个体值，然后通过模拟计算Css，avg，AUCss，24h等参数。
问题25 多黏菌素类药物如何进行TDM？
血样采集通常于用药后第4剂或第5剂给药前即刻采集稳态谷浓度以及给药输注结束即刻采集峰浓度。血样采集时需准确记录用药时间、用药间隔以及采血时间，这些信息对于剂量调整的计算非常重要。采血时需要根据检测单位的要求，采用要求的相应抗凝剂或促凝剂的采血管进行。多黏菌素B在全血以及血浆中较为稳定，可低温2~8℃运送至检测单位。多黏菌素E甲磺酸钠不稳定，在室温条件下可以转化为多黏菌素E，易导致测定多黏菌素E的浓度偏高［86］，影响用药剂量调整。因此多黏菌素E甲磺酸钠血样采集后需立即放置于冰浴中并尽快如30min内在低温2~8℃条件下离心分离血浆，并于干冰中低温，约80℃运送至检测单位。
【推荐意见7】多黏菌素类药物治疗窗窄，与产生肾毒性浓度几乎重叠，应用时推荐进行TDM。目标治疗药物浓度多黏菌素类药物对敏感菌MIC≤2mgL时，多黏菌素E为Css，avg达到2mgL稳态AUCss，24h达到50mg·h1·L1，多黏菌素B为Css，avg达到2~4mgL稳态AUCss，24h达到50~100mg·h1·L1。多黏菌素E甲磺酸钠以及硫酸多黏菌素E的TDM均监测多黏菌素E的浓度。
九、多黏菌素类药物的局部应用
问题26 气道雾化吸入多黏菌素类药物的适应证及推荐剂量是什么？
对于疑似或者确诊严重耐药革兰阴性菌感染的HAP或VAP患者，如果需要多黏菌素静脉治疗，则应尽量辅助多黏菌素雾化吸入治疗。对于多黏菌素雾化吸入治疗，多黏菌素E甲磺酸钠，硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合适的［62］，根据目前循证医学证据，多黏菌素E甲磺酸钠可以优先选择。国内目前尚无多黏菌素吸入专用制剂，可以应用静脉制剂替代。
推荐剂量 1多黏菌素E甲磺酸钠 50~75mgCBA加入3~4ml生理盐水中振动网孔雾化器吸入，2~3次d［88］。2硫酸多黏菌素B 25万~50万U，溶解于5ml蒸馏水中，用常规装置雾化，雾化前20min吸入β2受体激动剂，2次d［89］。推荐使用振动网孔雾化器。3硫酸多黏菌素E吸入剂量为25万~50万U，2次d。
在一项系统综述中，吸入多黏菌素E甲磺酸钠联合静脉多黏菌素E甲磺酸钠治疗MDR鲍曼不动杆菌肺炎的危重患者，其生存率和临床治愈率明显优于单纯静脉应用多黏菌素E甲磺酸钠［90,91］。另一项荟萃分析结果也表明，辅助使用雾化吸入多黏菌素E甲磺酸钠治疗VAP后，临床效果改善OR=1.57，95%CI为1.14~2.15，病死率降低OR=0.89，95%CI为0.51~1.01［92］。
推荐疗程雾化吸入多黏菌素类药物是静脉治疗的辅助用药，其疗程同静脉应用，推荐疗程14d，可根据临床疗效进行调整。
问题27 如何评估气道雾化吸入多黏菌素类药物的不良反应及临床对策？
气道雾化吸入多黏菌素类药物不良反应主要是支气管痉挛。临床对策立即停止吸入，给予解痉平喘的药物，必要时给予抗组胺、糖皮质激素治疗。对于呼吸衰竭加重的患者，给予必要氧疗和呼吸支持。对于过敏性休克的患者可给予肾上腺素等血管活性药物，以保证灌注压。
问题28 脑室内或鞘内注射多黏菌素类药物的适应证及推荐剂量是什么？
对于CRO导致的颅内感染脑室炎或脑膜炎，可在静脉应用多黏菌素类药物的基础上同时联合脑室内intraventricular，IVT或鞘内intrathecalinjection，IT注射多黏菌素。
多黏菌素类药物分子量相对较大，不易透过血脑屏障，脑脊液浓度难以达标，脑室内或鞘内注射可使脑脊液浓度达标。近来多个临床研究表明，静脉治疗联合脑室或鞘内注射硫酸多黏菌素B或多黏菌素E甲磺酸钠较单纯静脉治疗显著改善生存率［93,94］。
对于脑室内注射与鞘内注射这两种途径，哪种治疗效果更优？目前尚缺乏相关研究数据但因颅内感染脑脊液易浑浊、黏稠，鞘内注射药物较难到达脑室，故临床实践中，脑室内注射优于鞘内注射。
问题29 如何评估脑室内或鞘内注射多黏菌素类药物的不良反应及其临床对策？
脑室内或鞘内注射多黏菌素类药物的主要不良反应是由化学性脑室炎或化学性脑膜炎、神经刺激导致的肢体抽动。
【推荐意见8】严重耐药革兰阴性菌感染的HAP或VAP患者，推荐静脉输注多黏菌素类药物同时联合雾化吸入多黏菌素类药物辅助治疗，疗程通常为14d。对于雾化吸入多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素B或者硫酸多黏菌素E都是合适的，但多黏菌素E甲磺酸钠可以优先选择。对于CRO导致的颅内感染脑室炎或脑膜炎，推荐在静脉应用多黏菌素类药物的基础上联合脑室内IVT或鞘内IT注射多黏菌素类药物。
十、多黏菌素类药物的单药与联合治疗
问题30 多黏菌素类药物单药与联合治疗的指征是什么？
对于CRAB、CRPA、CRE等感染的治疗，多黏菌素存在明显的异质性耐药［99］，对鲍曼不动杆菌的防突变浓度mutantpreventionconcentration，MPC高［100］，且临床研究显示单用的治疗失败率较高，因此不推荐单独应用，通常采用两药或三药联合应用，但临床资料尚不充分，尚需更多、更可靠的临床资料。
问题31 CRE感染时多黏菌素类药物如何应用？
对于CRE所致的感染、尤其是重症血流感染应用多黏菌素类药物时，联合治疗较单药治疗疗效更优。建议联合另一种或更多种对CRE敏感的药物如无真正敏感的药物，可在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗。
对于MDR肺炎克雷伯菌所致HAPVAP患者，多黏菌素E甲磺酸钠联合MIC不很高≤32mgL的美罗培南能明显降低病死率，且未见肝肾或神经毒性明显增加［101］。对于多种原发灶的重症CRKP血流感染者，多黏菌素E甲磺酸钠单药治疗病死率为52.8%，以多黏菌素E甲磺酸钠为基础的两药或三药联合方案病死率为22.1%，表现出明显的优势［102］。
问题32 CRAB感染时多黏菌素类药物如何应用？
对于CRAB所致的感染，应用多黏菌素类药物治疗时，建议联合另一种或更多敏感药物、或非敏感药物中相对折点MIC最低的药物治疗，较多黏菌素单药疗效更优，主要在病原体清除方面效果更优。
针对CRAB所致的HAPVAP及血流感染，多黏菌素E甲磺酸钠联合利福平［103,104］，或联合磷霉素［105］，或联合舒巴坦［106］等联合方案均有效果，主要在病原体清除方面较多黏菌素E甲磺酸钠单药治疗优势显著，但在感染相关病死率、住院天数以及肝肾功能损害等不良反应方面无明显差别对于腹腔感染［103］，多黏菌素E甲磺酸钠联合磷霉素［105］显现出类似优势对于尿路感染及皮肤软组织感染，多黏菌素E甲磺酸钠联合磷霉素［105］同样显现出类似优势。
问题33 CRPA感染时多黏菌素类药物如何应用？
对于CRPA所致的感染应用多黏菌素类药物时，联合治疗较单药治疗疗效更优。建议联合另一种或更多种对CRPA敏感的药物如无敏感的药物，在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗［102］。
针对CRPA所致肺部感染中，吸入多黏菌素E甲磺酸钠联合其他药物静脉抗感染治疗，在微生物结局上可能优于单独静脉用药，但在临床结局方面差别不大［107,108］。推荐的联合静脉用药方案多样，尚需更多、更具同质性的相关研究以进一步证实。
【推荐意见9】对于CRAB、CRPA、CRE等导致的严重感染，不建议单独应用多黏菌素类药物，推荐以多黏菌素类药物为基础的两药或三药联合应用，联合治疗方案 1联合另一种或更多种对CRO敏感的药物 2如无敏感的药物，在非敏感的药物中选择相对折点MIC最低的药物联合治疗。
十一、多黏菌素类药物在特殊人群的使用
问题34 多黏菌素类药物在儿童感染患者中如何应用？
目前缺乏多黏菌素类药物在儿童感染患者中应用的临床数据。
1.注射用硫酸多黏菌素B 静脉注射剂量推荐同成人。肾功能正常的婴儿每天可接受高达4万Ukg的剂量，且不会产生不良反应。在有限的临床研究中，治疗由铜绿假单胞菌引起的早产儿和新生儿脓毒症的剂量高达4.5万U·kg1·d1。
鞘内注射说明书建议将50万U硫酸多黏菌素B溶解于10ml0.9%氯化钠注射液中，每毫升剂量单位为5万U。2岁以上的儿童，每天经鞘内给药5万U3~4d，然后每隔1天给药5万U，在脑脊液培养呈阴性且糖含量恢复正常后持续至少2周。2岁以下儿童，每天经鞘内给药2万U3~4d，或2.5万U隔日1次3~4d，然后每隔1天给药2.5万U，在脑脊液培养呈阴性且糖含量恢复正常后持续至少2周。
《2017年IDSA医疗保健相关脑室炎和脑膜炎临床实践指南》推荐的抗菌药物治疗疗程为在接受恰当的抗菌治疗的反复脑脊液培养阳性的患者中，在脑脊液培养最后1次阳性后继续治疗10~14d。但该指南并未明确指出鞘内注射抗菌药物的疗程［95］。
2.注射用多黏菌素E甲磺酸钠剂量推荐按体重计算同成人。在临床研究中，对儿童人群新生儿、婴儿、儿童和青少年应用多黏菌素E甲磺酸钠，虽然儿童人群和成人的不良反应似乎是相似的，但由于儿童患者不能表达中毒的主观症状，建议在儿童患者用药时应进行密切的临床监测。
2019年多黏菌素优化使用国际共识指南未对儿童感染患者的应用剂量做单独推荐［62］。
问题35 多黏菌素类药物在孕妇及哺乳期妇女感染患者中如何应用？
1.注射用硫酸多黏菌素B 妊娠用药分级为B级。7例在妊娠期前3个月暴露于硫酸多黏菌素B的患者没有发现与先天性缺陷存在关联。目前没有在哺乳期用药的安全性数据。
2.注射用多黏菌素E甲磺酸钠妊娠用药分级为C级。在人体内可以透过胎盘屏障。目前尚未确定孕妇使用的安全性，还没有对孕妇进行充分和严格控制的临床研究，但在动物实验中观察到不良事件，故在孕妇患者应慎重使用。哺乳期用药目前尚不清楚多黏菌素E甲磺酸钠是否在母乳中排泄，但是硫酸多黏菌素E可以在母乳中排泄。因此，多黏菌素E甲磺酸钠对于哺乳期女性患者应慎用。
问题36 多黏菌素类药物在老年感染患者中如何应用？
1.注射用硫酸多黏菌素B 无可靠参考文献。
问题37 多黏菌素在超重患者的剂量如何推荐？
1.注射用硫酸多黏菌素B 说明书推荐的剂量按照总体重totalbodyweight，TBW计算。因为药代动力学研究没有观察到TBW和多黏菌素B清除相关，对超重患者如按照TBW计算剂量，可能导致较大剂量硫酸多黏菌素B暴露，增加肾损伤风险。因此有研究推荐超重患者按照校正体重adjustedbodyweight，ABW计算剂量［校正体重=理想体重实际体重理想体重×校正系数0.4］。且该研究结果显示，按照TBWABW给予负荷剂量后，序贯100mg，1次12h的固定维持剂量，可以在静脉给药后24h达到最佳AUCMIC［55，57］。
2.注射用多黏菌素E甲磺酸钠说明书推荐的剂量按照实际体重计算，肥胖患者使用时按照理想体重计算剂量｛理想体重=［实际体重身高105］2｝。但因为药代动力学研究结果不支持按照体重计算多黏菌素E甲磺酸钠的剂量，2019年多黏菌素优化使用国际共识指南推荐多黏菌素E甲磺酸钠相对固定的负荷剂量和维持剂量［62］。
【推荐意见10】儿童、孕妇和老年患者应慎用多黏菌素类药物，使用时应严密监测不良反应。超重患者，硫酸多黏菌素B按照校正体重计算剂量［校正体重=理想体重实际体重理想体重×校正系数0.4］多黏菌素E甲磺酸钠按照理想体重计算剂量｛理想体重=［实际体重身高105］2｝或相对固定的负荷剂量和维持剂量。
总负责刘又宁解放军总医院第一临床医学中心，俞云松浙江大学医学院附属邵逸夫医院，瞿介明上海交通大学医学院附属瑞金医院，管向东广州中山大学附属第一医院，吴德沛苏州大学附属第一医院，王明贵上海复旦大学附属华山医院抗生素研究所，王睿解放军总医院药学部，徐英春北京协和医院，李健BiomedicineDiscoveryInstitute，MonashUniversity，Australia
总执笔施毅解放军东部战区总医院
核心专家按姓氏拼音排序陈佰义中国医科大学附属第一医院，陈德昌上海交通大学医学院附属瑞金医院，陈良安解放军总医院第一临床医学中心，胡必杰上海复旦大学附属中山医院，胡付品上海复旦大学附属华山医院，黄晓军北京大学人民医院，马晓春中国医科大学附属第一医院，倪语星上海交通大学医学院附属瑞金医院，邱海波东南大学附属中大医院，解立新解放军总医院第一临床医学中心，卓超广州呼吸疾病国家重点实验室，张菁上海复旦大学附属华山医院
写作组成员按姓氏拼音排序蔡芸解放军总医院药学部，陈轶坚上海复旦大学附属华山医院，杜小幸浙江大学医学院附属邵逸夫医院，郭颖异广州呼吸疾病国家重点实验室，黄英男上海复旦大学附属中山医院，黄焰霞上海交通大学医学院附属瑞金医院，黄英姿东南大学附属中大医院，李培南京泰康仙林鼓楼医院，刘笑芬上海复旦大学附属华山医院，肇冬梅中国医科大学附属第一医院，张丽中国医学科学院北京协和医院，郑旭婷中国医科大学附属第一医院
参考文献略相关问答拜耳公司进入中国市场的营销策略拜耳公司营销之道尽管没有辉瑞制药那样因“蓝色小药片”火爆全球的经营盛绩，拜耳也有骄人的业绩与辉煌历史。1999年3月6日，互联网上播发了该公司庆祝其最著名的产品阿斯匹林诞生一百周年盛况:该公司用了120×65×19米的外景布，在45000名观众的助威下，由30名职业登山运动员将公司总部大厦包装成世上最大的阿斯匹林药盒图一，此处略，耸立在列维库森城中，创造了一项新的吉尼斯世界纪录。公司庆典主页用多幅图片反映了这一过程。拜耳，全球化工巨头，500强中的长青树，《财富》去年评选各行业“全球最受赞赏的公司”中，在化学品公司世界15强中位居第4。公司拥有1万种产品，14?5万名职员，旗下350家公司，业务遍及150个国家;它所发明的阿斯匹林等无数药品拯救了千万生灵。拜耳可反映出日尔曼民族那种严谨、精确、敬业、不倦地探索同时又热爱艺术的精神。一、风格拜耳中，CI企业形象识别显然是网络营销的重要内容。该公司的每帧主页参见图二、图四，此处略都有固定格式:最上部左侧是企业铭言:“负责任的专长”，右侧是企业名称和著名的拜耳园十字标志，两条绿线下边是各页内容，这使任何人看到这种网页都绝不会弄错。每页除设通栏标志区外，拜耳的严谨与精确还体现在站点网页的归一化形式上，如各栏目页上图三农业、图四医疗保健等，均先在绿线下标明本页所在的层级目录;然后是本栏标题，再下面是一幅极富宣传力的通屏广告图片，图片下面才是本栏具体内容和下级入口。网页语言上，拜耳深谙“注意力经济”中的行文之道。总是将最重要、最核心部分在每页最显要部位，以极其精练的方式表达出来。如图二开卷为:“拜耳是一个国际化工与医疗保健集团，在全世界拥有14.5万名员工，集团几乎在全球每个国家都有业务。1998年销售额为549亿德国马克，盈利61.5亿马克。公司被认为是本行业中的领导者。”这样，即使访问者现在就离开，他也对该公司的总体情况有了最概括的了解。在拜耳上，最能体现公司风采的是它的广告图片。互联网的企业站点中，最能打动观众的立意无非取自两方面，一是企业与公众的情缘，二是企业的自身特色;前者在宝洁、通用电气、摩托罗拉等站点上已经看到，后者则如可口可乐、立顿等。拜耳网页广告属于那种既兼顾自身实力、又注重与观众结缘的类型，同时在画页设计上极具魅力。图二图左是蓝色的地球，右侧是拜耳十字园标志，由一层轻曼飘动的星云将两者雾纱般地联接起来，渲染出一种“日月之行，若出其中;星汉灿烂，若出其里”的气势。
文章引用于
http://iflyglobalstudy.cn/jb/sitemap.xml
http://hebeihengli.cn/pl/google.xml
（参与记者：胡绩伟、穆青、李普、田流、李峰、阎吾、柏生、彭迪、黄钢、金凤）来源：央视网、人民网、搜狐财经、新华网、凤凰资讯、网易新闻、知乎日报、热点资讯、搜狐新闻、新浪新闻总策划：莫言策划：马云、李彦宏监制：雷军、许家印统筹：任正非、柳传志、方洪波文字：李嘉诚、董明珠、宗庆后编辑：王兴、杨元庆视频：沈南鹏视觉/海报：字节跳动、张一鸣新华社国内部新华社广东分社联合出品免责声明：本文来自腾讯新闻客户端自媒体，该文观点仅代表作者本人，搜狐号、网易号、企鹅号、百家号系信息发布平台，本平台仅提供信息存储服务。（央视网评论员）
2023-09-07 17:59:05

共 0 頁

快速回覆文章

關於藝廊交流廣場

　　為了讓本站奇幻留言板能夠更明確的屬於瑪奇相關的文章，特別開放此區提供大家交流，此區為奇幻世界藝廊專屬交流區域，關於藝廊相關的問題以及一些交流都可透過此交流廣場進行交流。此區並不會做太多的發表文章限制，若不是惡意洗版或有不雅文字等，本站會盡量讓所有會員能夠在此討論關於藝廊合圖邀約、技巧請益等交流事項。

Mabinogi 奇幻世界